在癌症免疫治疗的研究中，免疫检查点抑制剂（ICBs）已经改变了多种实体瘤的治疗格局。然而，卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），对ICBs的反应率仍然较低，通常仅为5%至15%。目前常用的生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变及同源重组缺陷（HRD）在OCCC中的预测价值并不显著。

不过，近期发表于Nature的研究指出，PPP2R1A基因的突变可能显著影响这些患者的预后。卵巢透明细胞癌（OCCC）通常预后较差且对免疫治疗反应微弱。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外发现部分患者不仅生存时间延长，且对治疗的敏感性显著增强。分析得知，这些患者的肿瘤均存在PPP2R1A突变，且其位点的中位生存期达到了669个月，而未突变的患者仅为92个月。这一显著差异超出了人们对单一基因突变影响的预期，从而引发了对PPP2R1A在免疫治疗中作用的进一步研究。

PPP2R1A编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A作为一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在细胞中发挥着“平衡器”的作用，能够抑制过度活跃的信号通路。研究表明，PPP2R1A的常见突变（尤其是R183W和R183Q）削弱了其与调节亚基的结合能力，进而影响整个PP2A复合物的正常功能，并激活多条免疫相关通路。这些突变，使得癌细胞在免疫系统中“更为显眼”，进而提高了被攻击的几率。

通过对肿瘤RNA表达谱及空间免疫表型的进一步分析，结果显示携带PPP2R1A突变的肿瘤中免疫细胞浸润显著增加。这提示了PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身的性质，也“激活”了肿瘤微环境，进而增强了免疫系统的介入能力。

基于这一发现，研究团队探讨是否可以通过人为手段模拟这些突变带来的免疫应答效果。通过体外实验，发现SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后，对CAR-T细胞的杀伤效果更为敏感，而PP2A抑制剂LB-100进一步增强了这种免疫杀伤效应。同时，CRISPR编辑实验证实，PPP2R1A突变在基因层面上提高了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验同样表明，在携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，该突变显著增强了ICB疗法的效果，提示其在免疫敏感性中可能扮演关键调节因子的角色。

此外，研究团队在多个公开数据库中分析了161名接受ICB治疗的患者的生存数据，发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。对7564名未接受ICB治疗的患者的分析显示，突变状态与生存期无关，提示PPP2R1A突变可能作为ICB疗法的特异性预测生物标志物。虽然在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中亦观察到类似趋势，但样本量较小，尚未确立统计学意义。

综上所述，PPP2R1A突变不仅揭示了一种新的免疫治疗敏感性机制，也为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。这一研究成果为团队在生物医药领域的进一步探索提供了方向，而尊龙凯时将继续关注相关领域的发展，致力于提供更优质的科研支持和解决方案。

作为一家总部位于法国的生物技术公司，尊龙凯时专注于开发高质量的科研试剂，为全球生命科学研究者提供创新和可靠的工具及技术解决方案。如需了解更多的相关产品，请随时联系我们的产品专家。